Randomized Pharmacophore Identification for Drug (RAPID)

Randomized Pharmacophore Identification for Drug (RAPID)

RAPID (Randomized Pharmacophore Identification Drug Design) adalah sistem perangkat lunak yang terintegrasi dengan  mencoba mengidentifikasi invariants geometrik di antara kumpulan molekul ligan kecil seperti molekul. RAPID sebagai metode komputerisasi yang digunakan untuk tujuan penentuan analisis dan identifikasi komfor suatu ligan sehingga dapat digunakan untuk dasar atau bahan pembuatan dan desain obat-obatan farmasi baru yang sesuai dengan kebutuhan.

Dua metode yang saling melengkapi dalam penggunaan komputer sebagai alat bantu penemuan obat, adalah ligand-based drug design (LBDD) yaitu rancangan obat berdasarkan ligan yang sudah diketahui, dan structure-based drug design (SBDD) yaitu rancangan obat berdasarkan struktur target yang didasarkan pada struktur target reseptor yang bertanggung jawab atas toksisitas dan aktivitas suatu senyawa didalam tubuh.

Metode LBDD yang lazim digunakan adalah pharmacophore discovery, hubungan kuantitatif struktur-aktivitas (HKSA/QSAR), dan docking molekular (molecular docking). Sedangkan SBDD memanfaatkan informasi dari struktur protein target untuk mencari sisi aktif protein yang berikatan dengan senyawa obat. Berdasarkan prediksi sisi aktif dapat dirancang senyawa yang diharapakan berikatan dengan protein target tersebut dan memiliki aktivitas biologis.

Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional antara lain adalah :

a.      Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer assited Drug Design = CADD)' terutama berhubungan dengan parameter kimia fisika yang terlibat     dalam aktivitas obat,hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dan model kimia kuantum atau perhitungan orbit molekul.

b.     Grafik molekul, terutama untuk mengetahui bentuk konformasi dan model molekul senyawa sebagai petunjuk dalam rancangan analog.

c.      Kesesuaian reseptor (Reseptor-fit), untuk karakterisasi reseptor farmakologis dan melihat model interaksi obat-reseptor atau substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor.

Rancangan obat rasional dapat dibagi menjadi dua syarat, yaitu:

1. Struktur 3Dimensi target biologis (receptor-based drug design)

Pengembangan molekul kecil dengan sifat yang diinginkan untuk target, biomolekul (protein atau asam nukleat), yang fungsional peran dalam proses seluler dan informasi struktural 3D dikenal. Pendekatan ini dalam desain obat mapan dan sedang diterapkan secara luas oleh industri farmasi. Tahap umum receptor-based drug design:

a.      Diuji struktur 3D dari target biologis (biasanya berupa struktur kristal sinar-ray); kalau bisa target yang sudah membentuk kompleks dengan molekul kecil (ligan) aktif.

b.     Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi antara protein target dan obat.

c.      Merancang kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yang sama terhadap target biologis.

2. Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacophore-based drug design)

Pengembangan molekul kecil dengan sifat yang telah ditetapkan untuk target, yang fungsi seluler dan informasi strukturalnya mungkin diketahui atau tidak diketahui. Pengetahuan tentang target yang tidak diketahui (gen dan protein) dapat diperoleh dengan menganalisis data ekspresi gen global dari sampel yang tidak diobati dan diobati dengan obat menggunakan alat komputasi canggih. Tahap umum pharmacophore-based drug design:

a.      Pengujian sifat/fitur molekul-molekul (ligan) kecil inaktif dan fitur molekul-molekul kecil yang aktif.

b.      Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang dibutuhkan untuk aktivitas biologis, dan gugus fungsi apa yang menekan aktivitas biologis.

c.      Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan dengan profil 3D/lokasi yang sama dengan ligan aktif. (“Mimic” the active groups).

DOCKING MOLEKULER

Molecular docking bertujuan meniru peristiwa interaksi suatu molekul ligan dengan protein yang menjadi targetnya pada uji in-vitro. Molecular docking dapat diklasifikasikan menjadi 3 berdasarkan fleksibilitas molekul yaitu Rigid Docking (bersifat rigid/kaku), semi-fleksible docking (bersifat semi fleksibel) dan fleksible docking (bersifat fleksibel). Tujuan dari docking adalah untuk mencapai konformasi protein dan ligan yang optimal. Docking membantu dalam mempelajari obat / ligan atau interaksi reseptor / protein dengan mengidentifikasi situs aktif yang cocok pada protein, mendapatkan geometri terbaik dari kompleks ligan –reseptor. Docking menjadi dasar untuk penemuan obat secara simulasi komputasi.

Langkah pertama dari desain obat dibantu komputer adalah menemukan situs pengikatan ligan protein, yang merupakan kantong atau celah pada permukaan protein yang digunakan untuk mengikat ligan (obat terlarang) . Dengan peningkatan jumlah struktur biologi molekul yang tersedia, pendekatan docking telah menjadi alat yang sangat penting dan berguna dalam penemuan obat rasional berbasis struktur dan desain.

Untuk reseptor protein dengan struktur tiga dimensi yang dikenal, masalahnya docking ligan-protein pada dasarnya terdiri dalam memprediksi konformasi terikat ligan molekul dalam situs aktif protein. Berbagai metode komputasi telah dikembangkan untuk menentukan struktur dan fungsi protein dan mempelajari lebih lanjut tentang protein lipat mekanisme. Efisien komputasi teknik dapat membantu untuk memecahkan masalah struktur protein (yaitu Homologi pemodelan, threading dan ab initio), yang memungkinkan aplikasi yang beragam dalam banyak bidang penelitian scientifik.

Pengetahuan tentang struktur 3D protein ini juga sangat penting untuk studi mitra makromolekul lain dengan siapa mereka dapat berinteraksi. Selain itu dengan penerapan komputasi dalam hal ini juga dapat mengurangi biaya yang sangat besar, dan menghemat waktu dalam rekombinasinya, serta mempermudah dalam perhitungan kompleks suatu rekombinasi. Dalam hal ini masalah utama docking adalah sulit optimasi yang melibatkan banyak derajat kebebasan, dan pengembangan efisien docking algoritma dan metodologi akan menjadi manfaat besar dalam desain obat baru.

Dalam hal ini pendekatan algoritma optimasi sangat membantu optimasi untuk mendapatkan desian obat secara simulasi. Kombinasi dari algoritma genetika (GA) , rotamer Perpustakaan dan dinamika molekular (MD) atau normal mode (NM), dapat merupakan pendekatan yang baik untuk melakukan docking studi. Algoritma genetika juga dapat digunakan untuk menyelesaiakan permasalahan CVRP, Penempatan pegawai, penjadwalan, optimasi BTS, dll.

Sumber:

Hartanto.S.,dan M.I.Irawan.2017. Kajian Pendekatan Penempatan Ligan pada Protein Menggunakan Algoritma Genetika. Jurnal Sains Dan Seni Its.Vol. 6, No. 2 2337-3520

Pertanyaan :

1. Apa itu docking molekul?

2. Keuntungan dan kerugian RAPID?

3. Hubungan RAPID dengan docking molekul?