Randomized Pharmacophore Identification for Drug (RAPID)

Randomized Pharmacophore Identification for Drug (RAPID)

RAPID (Randomized Pharmacophore Identification Drug Design) adalah sistem perangkat lunak yang terintegrasi dengan  mencoba mengidentifikasi invariants geometrik di antara kumpulan molekul ligan kecil seperti molekul. RAPID sebagai metode komputerisasi yang digunakan untuk tujuan penentuan analisis dan identifikasi komfor suatu ligan sehingga dapat digunakan untuk dasar atau bahan pembuatan dan desain obat-obatan farmasi baru yang sesuai dengan kebutuhan.

Dua metode yang saling melengkapi dalam penggunaan komputer sebagai alat bantu penemuan obat, adalah ligand-based drug design (LBDD) yaitu rancangan obat berdasarkan ligan yang sudah diketahui, dan structure-based drug design (SBDD) yaitu rancangan obat berdasarkan struktur target yang didasarkan pada struktur target reseptor yang bertanggung jawab atas toksisitas dan aktivitas suatu senyawa didalam tubuh.

Metode LBDD yang lazim digunakan adalah pharmacophore discovery, hubungan kuantitatif struktur-aktivitas (HKSA/QSAR), dan docking molekular (molecular docking). Sedangkan SBDD memanfaatkan informasi dari struktur protein target untuk mencari sisi aktif protein yang berikatan dengan senyawa obat. Berdasarkan prediksi sisi aktif dapat dirancang senyawa yang diharapakan berikatan dengan protein target tersebut dan memiliki aktivitas biologis.

Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional antara lain adalah :

a.      Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer assited Drug Design = CADD)' terutama berhubungan dengan parameter kimia fisika yang terlibat     dalam aktivitas obat,hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dan model kimia kuantum atau perhitungan orbit molekul.

b.     Grafik molekul, terutama untuk mengetahui bentuk konformasi dan model molekul senyawa sebagai petunjuk dalam rancangan analog.

c.      Kesesuaian reseptor (Reseptor-fit), untuk karakterisasi reseptor farmakologis dan melihat model interaksi obat-reseptor atau substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor.

Rancangan obat rasional dapat dibagi menjadi dua syarat, yaitu:

1. Struktur 3Dimensi target biologis (receptor-based drug design)

Pengembangan molekul kecil dengan sifat yang diinginkan untuk target, biomolekul (protein atau asam nukleat), yang fungsional peran dalam proses seluler dan informasi struktural 3D dikenal. Pendekatan ini dalam desain obat mapan dan sedang diterapkan secara luas oleh industri farmasi. Tahap umum receptor-based drug design:

a.      Diuji struktur 3D dari target biologis (biasanya berupa struktur kristal sinar-ray); kalau bisa target yang sudah membentuk kompleks dengan molekul kecil (ligan) aktif.

b.     Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi antara protein target dan obat.

c.      Merancang kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yang sama terhadap target biologis.

2. Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacophore-based drug design)

Pengembangan molekul kecil dengan sifat yang telah ditetapkan untuk target, yang fungsi seluler dan informasi strukturalnya mungkin diketahui atau tidak diketahui. Pengetahuan tentang target yang tidak diketahui (gen dan protein) dapat diperoleh dengan menganalisis data ekspresi gen global dari sampel yang tidak diobati dan diobati dengan obat menggunakan alat komputasi canggih. Tahap umum pharmacophore-based drug design:

a.      Pengujian sifat/fitur molekul-molekul (ligan) kecil inaktif dan fitur molekul-molekul kecil yang aktif.

b.      Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang dibutuhkan untuk aktivitas biologis, dan gugus fungsi apa yang menekan aktivitas biologis.

c.      Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan dengan profil 3D/lokasi yang sama dengan ligan aktif. (“Mimic” the active groups).

DOCKING MOLEKULER

Molecular docking bertujuan meniru peristiwa interaksi suatu molekul ligan dengan protein yang menjadi targetnya pada uji in-vitro. Molecular docking dapat diklasifikasikan menjadi 3 berdasarkan fleksibilitas molekul yaitu Rigid Docking (bersifat rigid/kaku), semi-fleksible docking (bersifat semi fleksibel) dan fleksible docking (bersifat fleksibel). Tujuan dari docking adalah untuk mencapai konformasi protein dan ligan yang optimal. Docking membantu dalam mempelajari obat / ligan atau interaksi reseptor / protein dengan mengidentifikasi situs aktif yang cocok pada protein, mendapatkan geometri terbaik dari kompleks ligan –reseptor. Docking menjadi dasar untuk penemuan obat secara simulasi komputasi.

Langkah pertama dari desain obat dibantu komputer adalah menemukan situs pengikatan ligan protein, yang merupakan kantong atau celah pada permukaan protein yang digunakan untuk mengikat ligan (obat terlarang) . Dengan peningkatan jumlah struktur biologi molekul yang tersedia, pendekatan docking telah menjadi alat yang sangat penting dan berguna dalam penemuan obat rasional berbasis struktur dan desain.

Untuk reseptor protein dengan struktur tiga dimensi yang dikenal, masalahnya docking ligan-protein pada dasarnya terdiri dalam memprediksi konformasi terikat ligan molekul dalam situs aktif protein. Berbagai metode komputasi telah dikembangkan untuk menentukan struktur dan fungsi protein dan mempelajari lebih lanjut tentang protein lipat mekanisme. Efisien komputasi teknik dapat membantu untuk memecahkan masalah struktur protein (yaitu Homologi pemodelan, threading dan ab initio), yang memungkinkan aplikasi yang beragam dalam banyak bidang penelitian scientifik.

Pengetahuan tentang struktur 3D protein ini juga sangat penting untuk studi mitra makromolekul lain dengan siapa mereka dapat berinteraksi. Selain itu dengan penerapan komputasi dalam hal ini juga dapat mengurangi biaya yang sangat besar, dan menghemat waktu dalam rekombinasinya, serta mempermudah dalam perhitungan kompleks suatu rekombinasi. Dalam hal ini masalah utama docking adalah sulit optimasi yang melibatkan banyak derajat kebebasan, dan pengembangan efisien docking algoritma dan metodologi akan menjadi manfaat besar dalam desain obat baru.

Dalam hal ini pendekatan algoritma optimasi sangat membantu optimasi untuk mendapatkan desian obat secara simulasi. Kombinasi dari algoritma genetika (GA) , rotamer Perpustakaan dan dinamika molekular (MD) atau normal mode (NM), dapat merupakan pendekatan yang baik untuk melakukan docking studi. Algoritma genetika juga dapat digunakan untuk menyelesaiakan permasalahan CVRP, Penempatan pegawai, penjadwalan, optimasi BTS, dll.

Sumber:

Hartanto.S.,dan M.I.Irawan.2017. Kajian Pendekatan Penempatan Ligan pada Protein Menggunakan Algoritma Genetika. Jurnal Sains Dan Seni Its.Vol. 6, No. 2 2337-3520

Pertanyaan :

1. Apa itu docking molekul?

2. Keuntungan dan kerugian RAPID?

3. Hubungan RAPID dengan docking molekul?

Peptide and Peptidomimetic

1. Pengertian Ikatan Peptida

Ikatan peptida adalah jenis ikatan kovalen yang hanya ditemukan dalam molekul protein. Ikatan ini menyatukan asam amino sama untuk menciptakan rantai peptida, yang kemudian bergabung bersama-sama untuk membentuk protein. Ikatan peptida terbentuk ketika atom karbon pada gugus karboksil suatu molekul berbagi elektron dengan atom nitrogen pada gugus amina molekul lainnya.

Membentuk ikatan kovalen ketika satu atom dalam molekul berbagi satu, dua atau tiga elektron dengan sebuah atom dari molekul lain. Jenis ikatan yang kuat dan bisa sulit untuk mematahkan. Ikatan peptida sangat stabil, yang berarti mereka sulit untuk pecah.

 

2. Pembentukan Ikatan Peptida

Reaksi pembentukan ikatan peptida antar asam amino dalam protein yang terjadi merupakan reaksi kondensasi, yang ditandai dengan lepasnya molekul air ketika reaksi berlangsung. Hasil dari ikatan ini merupakan ikatan CO-NH, dan menghasilkan molekul yang disebut amida. Semua protein terbuat dari rantai asam amino ikatan yang bersama-sama dalam cara yang sangat spesifik. Sebagian besar asam amino memiliki gugus karboksil tunggal (-COOH) di satu sisi dan gugus amino (NH2-) di sisi lain. Asam amino yang berdekatan dapat membentuk ikatan peptida ketika satu kelompok asam karboksil yang bergabung dengan gugus amino yang lain.

Ketika ikatan peptida terbentuk antara asam amino, molekul air hilang. Jenis reaksi ini disebut reaksi kondensasi. Molekul air (H2O) yang dibuat oleh hilangnya hidroksil (OH-) dari gugus karboksil dan atom hidrogen (H) dari gugus amino. Fakta bahwa semua asam amino ikatan bersama-sama dengan cara ini adalah salah satu faktor yang menentukan bentuk protein yang dibuat.

Ikatan peptida tunggal terjadi antara masing-masing pasangan asam amino. Protein juga disebut polipeptida seperti yang sering terdiri dari puluhan bahkan ratusan asam amino yang telah bergabung bersama menjadi rantai peptida. Ini berarti bahwa protein mengandung banyak ikatan peptida.

Contoh ikatan peptida:

3) Cara Memutus Ikatan Peptida

Ikatan peptida dapat dirusak atau diputus dengan melakukan hidrolisis. Ikatan peptida terbentuk dari protein yang mempunyai kecenderungan untuk putus secara spontan ketika terdapat air. Dari hasil pemutusan tersebut, dilepaskan energi sebesar 10 kJ/mol. Namun, proses pemutusan terjadi sangat lambat. Pada umumnya, organisme menggunakan enzim untuk membantu proses pemutusan atau pembentukan ikatan peptida untuk mempercepat reaksi.

Untuk memecahkan ikatan peptida, reaksi hidrolisis – kebalikan dari reaksi kondensasi – harus terjadi. Reaksi hidrolisis terjadi ketika membelah protein menjadi rantai peptida, atau peptida menjadi asam amino tunggal. Dalam hidrolisis, molekul air ditambahkan ke ikatan peptida, menyebabkan air untuk membagi. Gugus hidroksil (OH-) menempel pada gugus karboksil satu asam amino, dan atom hidrogen (H) menempel pada gugus amino yang lain.

Asam Amino

Asam amino adalah senyawa organik yang mengandung gugus amino (NH₂), sebuah gugus asam karboksilat (COOH), dan salah satu gugus lainnya, terutama dari kelompok 20 senyawa yang memiliki rumus dasar COOH – R – NH₂, dan dihubungkan bersama oleh ikatan peptida untuk membentuk protein.

Jenis asam amino dibedakan menjadi dua, yaitu asam amino essensial dan asam amino nonessensial. Asam amino essensial adalah jenis asam amino yang tidak dapat disintesis oleh tubuh, jadi untuk mendapatkannya kita harus memakan makanan dari hewan atau tumbuhan yang mengandung asam amino essensial tersebut. Sedangkan asam amino nonessensial adalah jenis asam amino yang dapat disintesis oleh tubuh. Jadi, tanpa memakan makanan yang mengandung asam amino nonessensial tersebut, tubuh dapat mensistesisnya sendiri. Asam amino essensial terdiri dari 10 asam amino.

Protein

Protein merupakan polimer yang tersusun dari asam amino sebagai monomernya. Monomer-monomer ini tersambung dengan ikatan peptida, yang mengikat gugus karboksil milik satu monomer dengan gugus amina milik monomer di sebelahnya. Protein merupakan polimer dari asam amino dengan jumlah lebih dari 50 asam amino, kombinasi dari 10 atau lebih asam amino disebut polipeptida. Protein terbentuk dari sekitar 10 jenis asam amino.

Protein merupakan polimer yang tersusun dari asam amino sebagai monomernya. Monomer-monomer ini tersambung dengan ikatan peptida, yang mengikat gugus karboksil milik satu monomer dengan gugus amina milik monomer di sebelahnya. Protein merupakan polimer dari asam amino dengan jumlah lebih dari 50 asam amino, kombinasi dari 10 atau lebih asam amino disebut polipeptida. Protein terbentuk dari sekitar 10 jenis asam amino.

Sumber:

Patta, Muis.  2011. Kimia Organik Sekolah Menengah Analis Kimia. Makassar.

Pertanyaan:

1. Bagaimana cara memutus ikatan peptide?

2. Peptida dapat dikelompokan berdasarkan kemiripan struktur dan fungsinya, apa saja itu?

3. Ditentukan oleh apakah sifat dari peptide?

ARTHEROSCLEROSIS AND ANTIHYPERLIPIDEMIC AGENT

1. Pengertian Aterosklerosis

Aterosklerosis adalah kondisi dimana terjadi penyempitan pembuluh darah akibat timbunan lemak yang meningkat dalam dinding pembuluh darah yang akan menghambat aliran darah. Aterosklerosis bisa terjadi pada arteri di otak, jantung, ginjal, dan organ vital lainnya serta  pada lengan dan tungkai. Jika aterosklerosis terjadi didalam arteri yang menuju ke otak (arteri karoid) maka bisa terjadi stroke. Namun jika terjadi didalam arteri yang menuju kejantung (arteri koroner), maka bisa terjadi serangan jantung. Biasanya arteri yang paling sering terkena adalah arteri koroner, aorta, dan arteri-arteri serbrum.

Aterosklerosis merupakan proses yang berbeda. yang menyerang intima arteri besar dan medium. Perubahan tersebut meliputi penimbunan lemak, kalsium. komponen darah, karbohidrat dan jaringan fibrosa pada lapisan intima arteri. Penimbunan tersebut dikenal sebagai aleroma atau plak. Karena aterosklerosis merupakan pe¬nyakit arteri umum, maka bila kita menjumpainya di ekstremitas, maka penyakit tersebut juga terdapat di bagian tubuh yang lain. (Corwin,2001).

2. Manifestasi Klinik Aterosklerosis

Manifestasi klinik dari proses aterosklerosis kompleks adalah penyakit jantung koroner, stroke bahkan kematian. Sebelum terjadinya penyempitan atau penyumbatan mendadak, aterosklerosis tidak menimbulkan gejala. Gejalanya tergantung dari lokasi terbentuknya, sehinnga bisa berupa gejala jantung, otak, tungkai atau tempat lainnya. Jika aterosklerosis menyebabkan penyempitan arteri yang sangat berat, maka bagian tubuh yang diperdarahinnya tidak akan mendapatkan darah dalam jumlah yang memadai, yang mengangkut oksigen ke  jaringan

Gejala awal dari penyempitan arteri bisa berupa nyeri atau kram yang terjadi pada saat aliran darah tidak dapat mencukupi kebutuhan oksigen. Yang khas gejala aterosklerosis timbul secara perlahan, sejalan dengan terjadinya penyempitan arteri oleh ateroma yang juga  berlangsung secara perlahan.Tetapi jika penyumbatan terjadi secara tiba-tiba (misalnya jika sebuah bekuan menyumbat arteri ) maka gejalanya akan timbul secara mendadak.

3. Faktor – Faktor Resiko

1. Yang tidak dapat diubah

·        Usia

·        Jenis kelamin

·        Riwayat keluarga

2. Yang dapat diubah dibagi menjadi 2, yaitu:

a. Mayor

·        Peningkatan lipid serum

·        Hipertensi

·        Merokok

·        Gangguan toleransi glukosa

·        Diet tinggi lemak jenuh, kolesterol dan kalori

b.Minor

·        Gaya hidup yang kurang bergerak

·        Stress psikologik

·        Tipe kepribadian

4. Pengobatan Aterosklerosis

Bisa diberikan obat-obatan untuk menurunkan kadar lemak dan kolesterol dalam darah (contohnya Kolestiramin, kolestipol, asam nikotinat, gemfibrozil, probukol, lovastatin). Aspirin, ticlopidine dan clopidogrel atau anti-koagulan bisa diberikan untuk mengurangi resiko terbentuknya bekuan darah.

Angioplasti balon dilakukan untuk meratakan plak dan meningkatkan aliran darah yang melalui endapan lemak. Enarterektomi merupakan suatu pembedahan untuk mengangkat endapan. Pembedahan bypass merupakan prosedur yang sangat invasif, dimana arteri atau vena yang normal dari penderita digunakan untuk membuat jembatan guna menghindari arteri yang tersumbat.

5. Pencegahan

Untuk membantu mencegah aterosklerosis yang harus dihilangkan adalah faktor-faktor resikonya. Jadi tergantung kepada faktor resiko yang dimilikinya, seseorang hendaknya:

·        Menurunkan kadar kolesterol darah

·        Menurunkan tekanan darah

·        Berhenti merokok

·        Menurunkan berat badan

·        Berolah raga secara teratur.

Hiperlipidemia

Hiperlipidemia adalah suatu kondisi  kadar lipid darah yang melebihi kadar normalnya. Hiperlipidemia disebut juga peningkatan lemak dalam darah dan karena sering disertai peningkatan beberapa fraksi lipoprotein, disebut juga hiperlipoproteinemia. Hiperlipidemik dapat berupa hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia (Katzung,2001).

Lemak (disebut juga lipid) adalah zat yang kaya energi, yang berfungsi sebagai sumber energi utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak diperoleh dari makanan atau dibentuk di dalam tubuh, terutama di hati dan bisa disimpan di dalam sel-sel lemak untuk digunakan di kemudian hari. Sel-sel lemak juga melindungi tubuh dari dingin dan membantu melindungi tubuh terhadap cedera. Lemak merupakan komponen penting dari selaput sel, selubung saraf yang membungkus sel-sel saraf serta empedu. Dua lemak utama dalam darah adalah kolesterol dan trigliserida. Lemak mengikat dirinya pada protein tertentu sehingga bisa larut dalam darah; gabungan antara lemak dan protein ini disebut lipoprotein. Lipoprotein yang utama adalah :

1. Kilomikron

2. VLDL(Very Low Density Lipoproteins)

3.  LDL (Low Density Lipoproteins)

4.  HDL(High Density Lipoproteins)

Tatalaksana Terapi Hiperlipidemia

1. Terapi non farmakologi

Diet rendah kolesterol dan lemak jenuh akan mengurangi kadar LDL. Olahraga bisa membantu mengurangi kadar kolesterol LDL dan menambah kadar kolesterol HDL. Biasanya pengobatan terbaik untuk orang-orang yang memiliki kadar kolesterol dan trigliserida tinggi adalah:

a. Menurunkan berat badan jika mereka mengalami kelebihan berat badan

b. Berhenti merokok

c. Mengurangi jumlah lemak dan kolesterol dalam tubuhnya

d. Menambah porsi olahraga

e. Mengkonsumsi obat penurun kadar lemak (jika diperlukan)

2. Terapi farmakologi

Jenis Obat	Contoh	Cara Kerja
Penyerap asam empedu	Kolestiramin Kolestipol	Mengikat asam empedu di usus, dan meningkatkan pembuangan LDL dari aliran darah
Penghambat sintesa protein	Niasin	Mengurangi kecepatan VLDL (VLDL merupakan prekursos dari LDL)
Penghambat HMG Koenzim-A reduktase	Adrenalin, Flufastatin Lovastatin Vlavastatin Sinvastatin	Menghambat pembentukan kolesterol, dan meningkatkan pembuangan LDL dari aliran darah
Derivat asam fibrat	Klofibrat Fenofibrat Gemfibrosil	Meningkatkan pemecahan lemak

3. Terapi obat kombinasi

Obat	Mekanisme Aksi	Efek Lipid	Efek Lipoprotein	Keterangan
Cholestyramine, colestipol, colesevam	Naiknya katabolisme LDL, turunnya Absorpsi kolesterol,	Turunnya kolesterol	Turunnya LDL	Permasalahan akibat komplikasi, ikatan dengan beberapa obat golongan asam
Niacin	Turunnya LDL, sintesis VLDL	Turunnya trigliserida dan kolesterol	Turunnya VLDL,LDL,HDL	Masalah dengan penerimaan pasaien, kombinasi yg baik dengan resin obat,menyebabkan hepatotoksik yang rendah
Probucol	Naiknya bersihan LDL	Turunnya kolesterol	Turunnya LDL dan HDL	Menurunnya HDL, efikasi dengan menghambat oksidasi LDL dan fasilitator bolak balik kolesterol
Gemfibrozil, fenofibrate, clofibrate	Naiknya bersihan VLDL dan turunnya sintesis VLDL	Turunnya trigliserida dan kolesterol	Turunnya VLDL, LDL dan naiknya HDL	Menyebabkan kolesterol, rendahnya lDL akibat HDL, Gemfibrosil menghambat glukoronidasi oleh simvastatin, lovastatin, atorvastatin
Lomvastatin, pravastatin, simvastatin,fluvastatin, atrovastatin, furvastatin	Naiknya katabolisme LDL dan menghambat sintesis LDL	Turunnya kolesterol	Turunnya LDL	Naiknya aktivitas family heterozygote hiperkolestrolemia dengan kombinasi beberapa agen
Ezetimibe	Menghambat absorpsi koloesterol dan melewati saluran intestinal	Turunnya kolesterol	Turunnya LDL	Menimbulkan reaksi efek samping dan reaksi additive dengan obat lain

Sumber:

Corwin, Elizabeth J. 2001. Buku Saku Patofisiologi. Jakarta: EGC.

Katzung, Bertram. 2001. Basic and Clinical Pharmacology 8th ed . McGraw- Hill Company Inc.

Pertanyaan:

1. Bagaimana terjadinya aterosklerosis?

2. Apa saja factor-faktor resiko aterosklerosis?

3. Sebutkan contoh obat hyperlipidemia dan bagaiman mekanisme kerja dari obat tersebut ?